项目名称：基于炎症微环境调控的牙周组织再生策略构建及应用
推荐单位：青岛大学附属医院
主要完成单位：青岛大学附属医院、青岛市黄岛区区立医院，山东沪鸽口腔医疗集团有限公司，青岛华迈士药业有限公司
主要完成人：徐全臣，王志国，袁昌青，刘鹏，宋欣，孙艳，刘晔，谢雨桐，刘冠男
项目简介
牙周炎是由菌斑微生物引起的慢性破坏性疾病，发病率高达90%，是成人失牙的首要原因。牙周炎还与全身系统性疾病如糖尿病、心血管系统疾病等密切相关，严重影响患者的生活质量和全身健康。如何有效地治疗牙周炎并获得牙周组织的完全再生，已经成为口腔医疗工作者关注的热点和研究的重点。在炎症微环境中促进牙周膜干细胞（PDLSCs）的成骨分化是获得牙周组织再生的关键。基于干细胞技术的再生医学的发展为治疗牙周炎提供了新的思路与策略。本项目围绕炎症微环境调控和促进PDLSCs骨向分化进行了长达十年的研究，主要创新成果如下：
（1）GMSCs及GMSC-Exo在牙周炎治疗中的作用及抗炎机制研究，为干细胞在精准医学治疗领域的应用提供新的思路和理论依据：①首次证实GMSCs及GMSC-Exo能够调控高脂和炎症微环境中巨噬细胞的极化状态，减轻炎症反应。 ②发现GMSC-Exo能够抑制炎性PDLSCs的炎症反应，NF-κB信号通路与Wnt5a是GMSC-Exo发挥抗炎作用的重要靶点。③首次证实GMSC-Exo能够促进炎症环境下PDLSCs的成骨分化，并揭示该促进作用与GMSC-Exo对NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路的交叉调控有关，该发现为炎症环境中调控种子细胞命运促进牙周组织再生提供了新策略。
（2）以“调控炎症微环境和干细胞分化”为关键技术突破点的系列新型生物材料的研发：①基于GMSC-Exo优异的抗炎和促进成骨的作用，制备了一种负载GMSC-Exo的矿化胶原凝胶，用于牙周炎的骨缺损修复。②制备了一种包载碱性成纤维细胞生长因子的壳聚糖季铵盐透明质酸纳米凝胶，临床上可用于修复口腔组织损伤。①、②已授权国家发明专利。
（3）氧化应激靶向的抗炎抑菌材料研发，攻克了菌斑生物膜难以破坏清除的临床难题，为临床治疗菌斑生物膜引发的炎症性疾病提供了新的治疗方案：①将硫化铜纳米粒子（CuS NPs）和碱性蛋白酶（Alcalase）共价连接成功制备CuS@A NPs，有效清除游离具核梭杆菌及其生物膜。②制备出一种季铵化壳聚糖（QCh）修饰的上转换纳米材料（UCNP），搭载硅层（SiO2）及光敏剂亚甲基蓝（MB），最终合成UCNP@SiO2/MB@QCh，经过近红外光照射产生ROS从而发挥优异的抗菌效果。
（4）牙周组织干细胞群的细胞谱系追踪与功能解析：在该系列研究中，创新性的使用了“Axin2CreERT2/+; R26mTmG/+”转基因小鼠建立牙周和口腔黏膜组织创伤模型，该小鼠体内响应Wnt信号通路的干细胞群被GFP标记，其分化命运可被追踪，最长观察时间达300天。这一方法为深入解析Wnt信号通路在牙周组织再生与修复中的作用机制提供了突破性工具，具有重要的科学意义和临床转化潜力。
代表性论文目（10篇）
序号 | 论文名称/作者 | 刊名 | 年卷页码 (xx年xx卷xx页) | 通讯作者(含共同) | 第一作者(含共同) | 他引次数 | 检索数据库 | 通讯作者单位是否含国外单位 |
1 | Human gingival mesenchymal stem cell-derived exosomes cross-regulate the Wnt/β-catenin and NF-κB signalling pathways in the periodontal inflammation microenvironment/胡颖哲*，王志国，范春，高鹏玉，王文轩，谢雨桐，徐全臣** | Journal of Clinical Periodontology | 2023年50卷796–806页 | 徐全臣 | 胡颖哲 | 52 | Web of Science | 否 |
2 | Protease-Loaded CuS Nanoparticles with Synergistic Photothermal/Dynamic Therapy against F. nucleatum-Induced Periodontitis/高鹏玉*，李国泰*，王志国，张慧，单岩笙，袁鑫，史强，窦雪，周祺惠**，徐全臣** | ACSAPPLIEDMATERIALS&INTERFACES | 2023年15卷32215-32225页 | 徐全臣、周祺惠 | 高鹏玉、李国泰 | 42 | Web of Science | 否 |
3 | Mechanoadaptive Responses in the Periodontium Are Coordinated by Wnt/徐全臣*，原雪，张晓辉，陈金龙，史永欣，J.B.Brunski，J.A.Helms** | JOURNALOF DENTAL RESEARCH | 2019年98卷689-697页 | J.A.Helms | 徐全臣 | 34 | Web of Science | 是 |
4 | Exosomes Derived From Human Gingival Mesenchymal Stem Cells Attenuate the Inflammatory Response in Periodontal Ligament Stem Cells/孙佳瑶*，王志国，刘鹏，胡颖哲，李婷婷，杨建波，高鹏玉，徐全臣** | FRONTIERSINCHEMISTRY
| 2023年43卷170-175页 | 徐全臣 | 孙佳瑶 | 48 | Web of Science | 否 |
5 | Effect of gingival mesenchymal stem cell-derived exosomes on inflammatory macrophages in a high-lipid microenvironment /李妍*，王志国，刘晔，黄艳，高鹏玉，徐全臣** | INTERNATIONALIMMUNOPHARMACOLOGY | 2021年98卷107885 | 徐全臣 | 李妍 | 35 | Web of Science | 否 |
6 | Role of gingival mesenchymal stem cell exosomes in macrophage polarization under inflammatory conditions/王茹*，吉秋霞，孟琛达，刘涵云，范春，Sofya Lipkind，王志国，徐全臣**
| International Immunopharmacology
| 2020年81卷106030 | 徐全臣 | 王茹 | 90 | Web of Science | 否 |
7 | Effect of gingival mesenchymal stem cell-derived exosomes on inflammatory macrophages in a high-lipid microenvironment/张亚龙*，王志国，时伯红，李妍，王茹，孙佳瑶，胡颖哲，袁昌青**，徐全臣** | INTERNATIONALIMMUNOPHARMACOLOGY | 2021年94卷107455 | 徐全臣、袁昌青 | 张亚龙 | 45 | 否 |
主要知识产权和标准规范等目录（专利）
序号 | 知识产权(标准)类别 | 知识产权(标准) 具体名称 | 国家 (地区) | 授权号(标准编号) | 授权(标准发布) 日期 | 证书编号(标准批准发布部门) | 权利人(标准起草单位) | 发明人(标准起草人) |
1 | 发明专利 | 一种负载牙龈间充质干细胞外泌体的矿化胶原凝胶及其制备方法 | 中国 | ZL202210351949.0 | 2023-09-26 | 6356573 | 沪鸽医疗集团 | 徐全臣，王志国，苏文，张 亚龙，刘晔，李欣 |
2 | 发明专利 | 一种口腔科医用便携微型机械装置 | 中国 | ZL202122356870.0 | 2022-2-18 | 15826477 | 青岛大学附属医院 | 孙艳，徐全臣 |
3 | 发明专利 | 一种包载碱性成纤维细胞生长因子的壳聚糖季铵盐透明质酸纳米凝胶的制备方法 | 中国 | ZL201510315989.X | 2018-08-10 | 3029132 | 青岛大学附属医院 | 徐全臣，王志国，许晓燕，袁昌青，吉秋霞 |
4 | 论文 | Human gingival mesenchymal stem cell-derived exosomes cross-regulate the Wnt/βcatenin and NF-κB signalling pathways in the periodontal inflammation microenvironment | 中国 | 10.1111/jcpe.13798 | 2023-02-21 | JOURNAL OF CLINICAL PERIODONTOLOG | 青岛大学附属医院,青岛大学 | 胡颖哲*， 王志国，范春，高鹏玉，王文轩，谢雨桐，徐全臣** |
5 | 论文 | Protease-Loaded CuS Nanoparticles with Synergistic Photothermal/Dynamic Therapy against F.nucleatum-Induced Periodontitis | 中国 | 10.1021/acsami.3c04534 | 2023-06-26 | ACSAPPLIED MATERIALS&INTERFACES | 青岛大学附属医院,青岛大学
| 高鹏玉*，李国泰*， 王志国，张慧，单岩笙，袁鑫，史强,窦雪， 周祺惠**,徐全臣** |
6 | 论文 | Role of gingival mesenchymal stem cell exosomes in macrophage polarization under inflammatory conditions
| 中国 | 2020-03 | International Immunopharmacology
| 青岛大学附属医院，青岛大学 | 王茹*，吉秋霞，孟琛达，刘涵云，范春，Sofya Lipkind，王志国，徐全臣** | |
7 | 论文 | Exosomes Derived From Human Gingival Mesenchymal Stem Cells Attenuate the Inflammatory Response in Periodontal Ligament Stem Cells | 中国、美国 | 10.3389/fchem.2022.863364 | 2019-06-24 | JOURNALOF DENTAL RESEARCH | 青岛大学附属医院，美国加利福尼亚州帕洛阿尔托斯坦福大学医学院整形外科系，口腔疾病国家重点实验室、国家口腔疾病临床研究中心、四川华西口腔医院 | 徐全臣*，原雪，张晓辉，陈金龙，史永欣，J.B.Brunski，J.A.Helms** |
8 | 论文 | Influence of hyperocclusion on the remodeling of gingival tissues
| 中国 | 10.1016/j.intimp.2021.107885 | 2021-06-19 | International Immunopharmacology
| 青岛大学附属医院,青岛大学 | 李妍*，王志国，刘晔，黄艳，高鹏玉，徐全臣** |
9 | 论文 | Effect of gingival mesenchymal stem cell-derived exosomes on inflammatory macrophages in a high-lipid microenvironment | 中国 | 10.1016/j.intimp.2021.107455 | 2021-05 | INTERNATIONALIMMUNOPHARMACOLOGY | 青岛大学附属医院,青岛大学 | 张亚龙*，王志国，时伯红，李妍，王茹，孙佳瑶，胡颖哲，袁昌青**，徐全臣** |
10 | 论文 | Exosomes Derived From Human Gingival Mesenchymal Stem Cells Attenuate the Inflammatory Response in Periodontal Ligament Stem Cells | 中国 | １０．１３５９１ ／ ｊ．ｃｎｋｉ．ｋｑｙｘ．２０２３．０２．０１４ | 2023-02 | 口腔医学 | 青岛大学附属医院,青岛大学 | 孙佳瑶*，王志国，刘鹏，胡颖哲，李婷婷，杨建波，高鹏玉，徐全臣** |
